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石棉致癌及遗传毒性研究进展

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石棉遗传毒性、致癌研究进展 石棉是国际癌症研究机构(IARC)确定的职业和环境致癌物,人们在职业或非职业环境中直接或间接接触石棉,20~40年后可能患恶性间皮瘤或肺癌。 有许多体内和体外方法可测定外来化合物的遗传毒性,包括观察原核生物或真核生物的基因突变,如细菌回复突变试验、哺乳动物细胞正向突变试验等;细胞遗传学检验,如有丝分裂中期染色体结构和数目的改变、有丝分裂后微核的形成、姊妹染色单体交换试验。 近年随着对石棉研究的不断深入,从分子角度探讨突变机制亦取得很大进展,如石棉引起的碱基突变,DNA加合物、交联、链断裂,以及对核因子、细胞周期的影响等。本文就近年来石棉的遗传毒性相关研究及其进展作一综述。 1 对染色体的损伤 染色体畸变分析表明,石棉纤维在大部分类型细胞中均可引起染色体交换和结构改变。 啮齿类动物细胞用石棉处理后均可看到染色体断裂,包括中国仓鼠卵巢细胞(CHO)、叙利亚仓鼠胚胎细胞(SHE)、中国仓鼠肺细胞(CHL)、大鼠支气管上皮细胞和间皮细胞[1~3]。 石棉处理的人支气管上皮细胞可观察到有统计学意义的染色体畸变和微核率增高,但青石棉引起的微核增加仅限于一个培养周期[4]。 Perlin等[5]报道了石棉作用的人间皮细胞(HMC)染色体发生结构损伤(包括微核形成增加),其效应与细胞来源有关。 人类细胞中染色体损害的发生及程度依赖于细胞类型。人淋巴细胞不能吞噬粉尘颗粒,所以其结果是阴性的,除非在培养液中还有另一些细胞(单核细胞、多形核细胞、白细胞等),因此淋巴细胞染色体的损伤很可能是吞噬细胞释放第二介质的结果[6]。 粉尘对有丝分裂的干扰可由显微电影术(microcinematography)[7]或紫外显微镜[1]观察到。Yegles等[8]发现经石棉处理后,大鼠胸膜间皮细胞有丝分裂后期畸变(桥、延迟染色质)的百分比显著增加。 石棉处理的细胞中还常可见到非整倍体和多倍体。石棉可引起多种类型啮齿类细胞染色体数目的改变,包括CHO、CHL、SHE、大鼠支气管上皮和间皮细胞[9]。 Dopp等[1]用着丝粒染色法观察石棉作用后微核的形成,发现整个染色体丢失了。染色体数目异常也可在人的间皮细胞观察到。 2 引起基因突变 青石棉可引起人类淋巴细胞HLA基因座的突变,当人淋巴细胞与青石棉共同孵育后,发现HLA-A基因座杂合性丢失,而温石棉无此效应[11]。 同样,青石棉也可引起间皮瘤细胞系HLA-A基因座杂合性丢失[12]。用凝胶电泳可观察到石棉引起的大片段缺失。 Hei等[13]发现在人与仓鼠的融合细胞AL中,S1基因座的突变与一些染色体片段的缺失有关,这种突变谱与自发性突变不同,提示该突变与石棉作用有关。 石棉的致突变性通过活性氧自由基(ROS)起作用,这点可由抗氧化剂的保护作用得到证实。 DNA是细胞内对氧化损伤特别敏感的关键物质,引起DNA损伤的主要物质是·OH。·OH攻击碱基常可导致羟化、开环、碱基游离和脱氧核糖碎片。 尽管·OH攻击碱基可产生100多种DNA损伤,但最常用的生化指标是8-羟基脱氧鸟嘌呤(8-OHdG)。·OH的产生大多源于铁催化的Haber-Weiss反应,但是,对铁在8-OHdG形成中的作用尚有争议。 Faux等[10]报道,用去铁胺(defer-rioxamine,DF)和ferrozine预处理石棉可降低小牛胸腺DNA中8-OHdG的形成。 与此相反,Fung等[15]发现石棉纤维上的铁被螯合后对8-OHdG的形成无影响, 因此他们提出石棉纤维产生的DNA损伤可能通过铁依赖性或非依赖性的多重机制,如纤维被吞噬后的呼吸爆发、细胞内铁的动员或是非铁依赖性的活性氮的机制,即NO和超氧阴离子(O2-·)反应产生的过氧亚硝基(peroxyni-trite,ONOO-)可分解为·OH和NO2等。 8-OHdG没有特异性与胞嘧啶配对的能力,从而在DNA复制中产生多种多样的点突变形式。 在复制过程中,若与腺嘌呤配对,则可导致G→T颠换,这种突变形式是原癌基因c-Ha-ras激活的常见原因。 8-OHdG还可抑制邻近位点或序列的胞嘧啶的甲基化。DNA上特定CPG序列处的胞嘧啶甲基化修饰可阻止某些基因的转录,保护DNA的稳定性。 目前已知原癌基因c-myc和c-Ha-ras的活化与这些基因中某些位点或序列的低甲基化密切相关。 3 引起DNA断裂 一些研究观察了无细胞系统中质粒DNA(ΦX174)或小牛胸腺DNA与石棉孵育后的断裂情况[16,17],发现温石棉和青石棉均能使DNA单、双链断裂增加。用DF螯合Fe(III )对DNA损伤有保护作用。将DF处理过的纤维再暴露于不同浓度的Fe(II )(每毫克纤维分别含Fe2+0,3.0和5.5nmol)能分别使单链断裂提高21%,42%和51%。 抗氧化剂抗坏血酸对链断裂有保护作用,提示ROS在DNA损伤中起作用。 在哺乳动物细胞中,Kamp等[18]用碱性解旋法和溴乙锭荧光染色发现石棉能引起A549和WI-26细胞的DNA链断裂。在该实验中,细胞与石棉孵育30min后产生的·OH与DNA链进一步断裂有关。在DNA的损伤中,铁起重要的作用,但不是唯一的作用。 4 DNA加合物生成 Howden和Facox[20]将鼠伤寒沙门菌TA104、大鼠肺成纤维细胞RFL-6与石棉共同孵育,发现DNA-丙二醛加合物形成增加。 Voitkun等[21]指出,丙二醛(MDA)在生理pH下以烯醇型离子存在,与蛋白质中赖氨酸的ε-氨基反应形成烯胺蛋白。当MDA修饰的蛋白质与DNA结合,烯胺可与DNA碱基外环氨基反应产生DNA-蛋白交联(1-氨基-3-丙烯亚胺)。 有人用AM1方法计算了有水合质子的参与下,丙烯醛与鸟嘌呤发生烷化加成的可能的反应过程。从得到的能量关联图可以看出,除了一个分子内质子迁移过程外,其余每一反应过程体系的能量均是降低的,反应易于进行。根据计算的自由能可以看出整个反应能够自发进行,说明丙烯醛可经过二次烷化加成反应与DNA碱基发生交联作用[22]。 5 对DNA修复的影响 大鼠胸膜间皮细胞在青石棉和温石棉作用下可观察到多聚腺苷二磷酸-核糖聚合酶(PARP)被激活,也有人发现石棉可诱导PARP合成[23]。PARP是DNA链断裂后激活的一种酶,利用细胞内的烟酰胺腺嘌呤二核苷酸(NAD)进行修复。 Boulton等[24]观察了CHO-K1细胞中PARP、DNA依赖的蛋白激酶K(DNA-PK)的抑制剂对DNA链断裂修复的影响,发现两者的抑制剂分别单独作用均能显著抑制双链断裂的修复且有剂量效应,两者共同作用则有协同作用。当有大量DNA损伤时,PARP诱导凋亡,其抑制剂3-氨基苯甲酰胺(3-ASA)可使凋亡比例显著下降[25]。 6 对细胞增殖的影响 石棉是国际癌症研究机构(IARC)早已确认的人类致癌物,石棉还能引起肺纤维化。无论是癌变,还是纤维化,其病理改变过程都与细胞增殖有关: 在癌变组织中,癌细胞数量失去控制而过度增长;在纤维化组织中成纤维细胞及炎细胞大量增殖,导致胶原纤维异常沉积。 因此,在石棉的致癌、致纤维化机制的研究中,石棉诱导的细胞增殖一直是学者们关注的研究热点,近年来已取得了很多新进展。 一、石棉暴露引起的细胞增殖 以往的大量研究已证实,暴露于石棉可立即引起多种细胞增殖,如上皮细胞、间质细胞、巨噬细胞、间皮细胞等。 近年来,随着方法学的进步,从石棉引起的细胞增殖研究中得到了更准确的定量分析数据。较常采用的方法有氚标记胸苷(3H dThd)掺入法和5 溴脱氧尿苷(BrdU)掺入法[1]。 文献中曾报道了采用上述定量方法对急性、亚急性石棉暴露后,在不同时间点、不同种属动物(大鼠、小鼠、仓鼠)的一些器官组织(气管、肺、胸膜)中不同细胞的动态变化的大量研究结果。 用石棉(青石棉或温石棉)对大鼠及小鼠进行急性气管注入或吸入染尘,可导致肺泡Ⅱ型细胞的瞬时增殖。可明显观察到,在有石棉纤维沉积的部位,上皮细胞大量增殖,同时伴有炎细胞的聚集。除了上皮细胞的大量增殖外,间质细胞(如类成纤维细胞、平滑肌细胞、内皮细胞)也有一定程度的增殖。这些细胞增殖的规律与上皮细胞相似,亦为瞬时性的,通常持续数天至数周。 对间皮细胞的增殖规律的研究报道也很详尽。学者们采用不同方法(胸膜内注射、腹膜内注射及气管注入或吸入)对不同的动物进行了石棉染尘,发现石棉纤维的长度与细胞增殖的程度有关。 将青石棉粉尘从腹膜一次性注入小鼠体内,石棉短纤维(其91%≤2μm)可迅速经淋巴系统被清除;而长纤维(其60%≤2μm)的储留时间则较长。 短纤维不造成明显的组织损伤或炎症,不引发或仅引发轻度的间皮细胞增殖; 相反,长纤维蓄积在淋巴结的入口,诱发明显的炎症反应,造成间皮细胞损伤,导致间皮细胞增殖。 综合有关石棉与细胞增殖关系的体内外研究可以看出,石棉所诱导的细胞增殖不仅涉及间皮细胞、上皮细胞等与癌变有关的细胞,也涉及大量与癌变无直接关系的细胞。 因此有学者认为,由石棉刺激产生的细胞增殖是一种非特异的损伤反应。但从已有的实验报道尚未见有系统地对石棉、石英(非纤维性粉尘)或人造纤维在纤维(粉尘)清除与转移、DNA修复、细胞或生长因子的产生及靶细胞对上述介质(细胞因子)的敏感性等方面的差别进行比较,所以有关石棉与细胞增殖的体内外实验尚需更进一步地精细设计。 二、石棉诱导细胞增殖的机制 石棉刺激细胞增殖的机制是复杂的,不同的作用机制彼此互相关联、交错,并与石棉纤维的种类、长度、染尘时间及染尘方法以及受累组织的特征有关。总体来说,石棉诱导细胞增殖的主要机制是由于石棉纤维对靶细胞的直接促分裂作用、石棉对细胞直接损伤后的修复、石棉激活炎细胞及其他肺部细胞并促进释放细胞介质(因子),进而导致组织损伤和细胞增殖。在石棉纤维介导的促细胞分裂的过程中,胞内信号传递系统被活化,自分泌生长调节受到刺激,生长因子及生长因子受体的表达均增强[3]。 任何组织损伤均会产生创伤后修复反应,石棉纤维对组织的刺激也会导致一系列的保护性生物反应,如炎细胞浸润与激活、细胞增殖、细胞外间质成分(如胶原蛋白)的合成增强。在这些反应过程中,具有生物活性的脂肪及蛋白质(如细胞介质、生长调节因子等)互相协调,形成复杂的作用网络。 目前,对不同种类石棉纤维涉及的细胞毒性及各因子的相互作用尚未完全明确。然而可以指出的是,物理因素和化学因素都十分重要,如长石棉纤维的毒性比短石棉纤维的强;附着于石棉纤维表面的镁离子及铁离子的数量能直接影响自由基的生成程度,进而决定石棉纤维的细胞毒性和遗传毒性[4]。 还有更多的研究集中证明了石棉纤维诱导的细胞增殖与细胞因子、生长因子等介导因子的大量产生有关。 温石棉能激活补体旁路,产生补体C5a,使炎细胞增生。石棉纤维刺激巨噬细胞后,活性氧(ROS)的合成被激活。ROS对细胞具有严重损伤作用,且具遗传毒性。 类似的研究还观察了成纤维细胞、上皮细胞及间皮细胞的增殖反应,报道了肿瘤坏死因子α(TNF α)、白细胞介素 1(IL 1)、白细胞介素 8(IL 8)、白三烯B4、类胰岛素生长因子 1、血小板源生长因子(PDGF)及巨噬细胞炎性蛋白 2(MIP 2)等因子在石棉染尘后的变化和作用。 已有足够的实验证据表明,除了直接作用外,石棉引发的细胞因子改变是石棉诱导细胞增殖的重要环节[5]。 在体外以青石棉刺激巨噬细胞,发现IL 1水平上升,进而诱导炎细胞聚集、淋巴细胞增殖及趋化因子(如IL 8、MIP 2)的合成增强。 温石棉所致成纤维细胞合成PDGF的作用增强,可刺激间皮细胞、内皮细胞、成纤维细胞和平滑肌细胞增殖,并增强后两种细胞的趋化性[6]。 近年来,对石棉染尘后抑癌基因p53与细胞周期的关系研究较活跃[7,8]。野生型p53蛋白是细胞生长的负调节因子,突变型p53蛋白则失去了对细胞增殖的调控作用[9]。 在石棉相关肺癌组织中,p53基因的突变率较高,表明在肺癌发生过程中,突变的p53基因不具有抑制癌细胞大量增殖的作用。 然而,值得注意的是,间皮瘤是与石棉暴露密切相关的恶性肿瘤,但在间皮瘤中,却十分少见p53基因突变,这一现象与石棉相关肺癌p53高突变率形成鲜明对照。 Metcalf等[9]分析了17例间皮瘤患者的20个间皮细胞系,仅发现3例有p53基因突变。Unfried等[10]认为,间皮细胞中的p53基因可能不是致癌物攻击的靶基因,或者在石棉介导的间皮瘤中,细胞周期的调控不是p53基因的失活产生的结果。 三、存在问题及研究展望(石棉与细胞增殖) 尽管目前对石棉诱导细胞增殖已有大量研究,但以往的结果还存在一定局限性,例如: 在动物体内的观察中所使用的石棉染尘剂量与实际作业环境中工人的石棉暴露量存在较大差距,无论是气管内注入,还是胸膜或腹膜内注入,所用剂量均大大高于职业环境中石棉的浓度。因此,突出地存在量效关系问题。石棉导致细胞增殖可能通过多种机制,在高剂量下所发生的反应在低剂量时有可能被掩盖或抑制,两者的发展过程可能有差别。不同剂量下的危险度评价也应有所区别。 动物实验中所采用的石棉暴露方式多为非生理性的,如气管注入、胸膜或腹膜内注入等。依据这种染尘方式所得到的结论外推到职业性暴露条件下工人的生理反应,显然有失准确。[接触途径问题] 体外实验虽然是揭示石棉致癌、致纤维化机制的有效体系,但培养的细胞和体内细胞的反应性各不相同。有些研究甚至使用永生化细胞,而永生化细胞通常对培养基有特殊要求。因此,对体外实验的结果也应谨慎地进行分析。[体外--体内的推导] 石棉致癌与癌基因 癌基因和抑癌基因对细胞增生调控起着重要作用:癌基因促进细胞增生,并且阻止其发生终末分化;抑癌基因促进细胞成熟,向终末分化,最后凋谢死亡。这两类基因保持动态平衡,对正常的细胞增生和死亡精确地调控,一旦两者的关系遭到破坏,必将导致细胞增生调控的紊乱而致细胞恶性变[1]。 石棉致癌机制的研究最初集中在石棉的物理与化学特性、细胞毒性、遗传毒性等方面。随着癌基因的发现,它在细胞转化中的重要性逐渐得到重视。80年代后期,人们开始了石棉致癌与癌基因关系的研究。 石棉可诱导细胞染色体畸变,当这些畸变累及癌基因或抑癌基因所在的染色体时,常见的如第1、3、4、5、7、9、11、13、17、22号染色体[2,3],可能会引起癌基因的激活和抑癌基因的失活。 一、石棉致癌与癌基因石棉相关 肿瘤的潜伏期较长,恶性间皮瘤的潜伏期可达40年,提示细胞癌变过程中涉及多基因位点的改变[4]。虽然已发现的癌基因数目众多,但石棉相关肿瘤中研究的癌基因仅集中在ras、c-fos、c-jun、sis等。 石棉致癌与癌基因关系的研究中,对ras基因的研究较早而深入。Annab等[5]对石棉诱导的叙利亚仓鼠肿瘤细胞进行了研究,发现在肿瘤的衍生(derived)细胞系中,大约有50%的H-ras基因活化,而对照组非癌变细胞系中的H-ras基因缺乏活性。 将活化的H-ras基因转染正常人间皮细胞系细胞,然后将转染细胞接种裸鼠,可诱发肿瘤,而未经H-ras癌基因转染的细胞不能使裸鼠发生肿瘤[6]。 Brandt-Rauf等[7]从1983年开始,对36例石棉肺和10例矽肺病人进行追踪观察,到1991年,发现有18例发展为肿瘤(其中11例肺癌、2例胸膜间皮瘤)。对病人血清中ras基因的蛋白产物p21进行检测,发现有5例肺癌患者和2例间皮瘤患者血清p21水平增高(7/18);而未发展为肿瘤的28例病人中仅有2例p21水平增高(2/28),两者差异有显著性(P=0.012)。 Vainio等[8]在研究K-ras基因突变频率较高的肺腺癌中石棉与吸烟的影响时,发现K-ras基因突变与患者肺中石棉含量相关。石棉在细胞癌变过程中引起靶细胞的形态转化和永生化,但H-ras基因突变常在细胞癌变后发生。 Barrett[9]认为:H-ras基因突变可能不是石棉作用的直接结果。 Lamb等[10]从3个人间皮瘤组织中分离出DNA,转染NIH/3T3细胞没有致瘤性。从裸鼠肿瘤中分离出DNA,再次转染,在5周的潜伏期内进行致癌性评价,显示高度阳性。用Southern杂交分析NIH/3T3细胞DNA,结果发现H-ras、K-ras和N-ras基因都是和鼠基因高度同源,即检测不到人的间皮瘤基因。但用Alu重复序列(人类所特有的序列)DNA探针实验确实能够检测出初次及再次转染的DNA中含有人的序列。 这些结果显示:人间皮瘤所含有的活化基因可能不属于ras基因家族。 Metcalf等[11]用PCR扩增后直接测定基因组序列的方法检查了来自17个个体的20个人间皮瘤细胞K-ras基因第12、13、61密码子单碱基改变的频率,未发现K-ras基因突变。 美国的Mossman实验室于1993年开始对石棉与靶细胞中c-fos和c-jun的表达进行了深入的研究。c-fos和c-jun是一组早期反应基因家族,在生长因子、肿瘤促进剂等因素的作用下,这组基因首先转录,通过其编码产物启动与细胞分裂有关的其它基因的转录,促使细胞由G1期进入S期,加速细胞增生。表达紊乱可引起细胞异常增生和转化[12]。 Heintz等[13]用青石棉和温石棉处理大鼠胸膜间皮细胞(RPM)和仓鼠气管上皮细胞(HTE),研究石棉诱导c-fos和c-junmRNA表达的情况,结果表明青石棉和温石棉都能引起RPM细胞中c-fos mRNA显著而持久地表达,但在HTE细胞中c-fosmRNA表达水平不显著;而对这两种细胞石棉均能引起c-junmRNA显著而持久的表达。 Timblin等[14]研究发现:石棉和H2O2都能激活AP-1相关基因(c-fos,c-jun)的转录活性,导致细胞过度增生及表型改变。 Janssen等[15]的研究表明:石棉能使细胞内巯基水平下降,而细胞内巯基水平能影响c-fos和c-jun的表达,提示调控石棉诱导c-fos和c-jun表达的信号通路中有氧化还原电位敏感元件的存在。 还有实验表明:石棉能刺激促分裂原活化蛋白激酶(MAPK)的活力,MAPK进入核内,使早期反应基因转录增强[11]。 在石棉所致的人恶性间皮瘤中可检测到c-sis原癌基因表达增强[16]。c-sis基因的产物与血小板衍生生长因子(PDGF)的B链同源。若该产物持续大量表达,可使具有PDGF受体的细胞接受c-sis基因表达产物的刺激,从而不断生长,导致恶变。c-sis蛋白也可直接激活处于感受态的c-fos和c-jun等原癌基因,对细胞增生起正调控作用。 二、石棉致癌与抑癌基因抑癌基因 在细胞的生长和分化中起负调控作用。已发现的抑癌基因有20多种。石棉相关肿瘤中研究的抑癌基因有p53、Rb、p16、NF2、WT-1等。 p53基因位于染色体17p,编码的p53蛋白是一核内转录因子,可激活某些抑制细胞增生的基因,突变使其丧失抑癌功能。 Cote等[17]用Northern杂交和直接测序的方法研究4个恶性间皮瘤细胞株p53基因的改变情况,发现两个细胞株中分别在175和245密码子发生点突变;一个细胞株p53基因不能表达蛋白,成为无效细胞。 Metcalf等[11]用同样的方法检测了17例恶性间皮瘤的20个细胞株中p53突变情况,同Cote的研究结果相似,也有两个细胞株发生了点突变,分别在245和278密码子;1个细胞株p53基因不能表达蛋白。 Nuorva等[18]用免疫组化的的方法分析了70例原发性肺癌病人p53蛋白异常积累与石棉暴露的关系,结果发现石棉暴露病人p53蛋白异常积累率高于非石棉暴露病人(P=0.027);35%的p53蛋白阳性病人每平方厘米肺组织中有1个以上石棉小体。提示石棉暴露与p53蛋白异常积累有关。作者认为p53基因突变与石棉暴露有关。 国内刘秉慈等[19]对10例石棉相关肿瘤p53基因的突变情况进行了研究,10例病例中,PCR-SSCP分析发现有7例(8处,70%)p53基因发生突变;免疫组化观察发现p53基因突变体蛋白有5例阳性(50%),其中有4例在两种方法中均检测为阳性,有较好的一致性。 在石棉相关间皮瘤中,可发生p16基因丢失或突变,但Rb基因突变不发生或很少发生。p16基因位于人染色体9p21,其编码的p16蛋白是细胞周期蛋白依赖激酶4(CDK4)的抑制因子,与细胞周期蛋白cyclin竞争CDK4。p16蛋白失活时,CDK4与cyclinD1形成复合物,CDK4处于激活状态,作用于其底物Rb蛋白,使Rb蛋白磷酸化而失去对细胞周期的调控。因此,p16基因的缺失或突变能产生与Rb基因失活相同的效果[20]。 抑癌基因NF2定位于染色体22q。Bianchi等[21]研究了15个恶性间皮瘤细胞株和7个原发肿瘤的NF2基因突变情况,发现有8个细胞株和6个原发性肿瘤的NF2基因发生突变。表明在恶性间皮瘤中NF2基因存在高频突变,可能对间皮瘤的发生发展起重要作用。 抑癌基因WT-1在间皮细胞中正常表达,而在恶性间皮瘤中可发现其突变[22]。Kleimenova等[23]利用石棉诱发的大鼠间皮瘤模型研究,发现了抑癌基因WT-1出现改变。 抑癌基因虽然发现较晚,但由于其突变在肿瘤发生中的重要作用而引起人们的关注。在石棉相关肿瘤中,可检测到抑癌基因有p53、p16、NF2、WT-1等的突变。 总之,在肿瘤的发生发展过程中,必然涉及多个原癌基因的激活和抑癌基因的失活。在石棉致癌过程中,石棉诱发活性氧自由基,后者介导的遗传损伤及石棉纤维与靶细胞直接作用,引起染色体数目和结构的畸变,导致原癌基因的激活和抑癌基因的失活(可能包括尚未发现或未明确作用的基因)。在石棉相关肿瘤中,ras基因突变的检测结果很不一致,但ras基因表达产物p21蛋白量与人肺中石棉含量相关,提示石棉纤维可能通过某种机制,间接促进ras基因的表达。 总之,石棉纤维在其致癌的过程中,通过引起多种癌基因的激活和抑癌基因的失活,使细胞增生调控发生紊乱,促进细胞增生;在细胞增生过程中,增加基因突变的机会,从而使靶细胞表型改变,细胞恶性变,最终发展为肿瘤。 四、癌基因和抑癌基因研究的问题与展望 石棉致癌机制的研究已进行了多年,但其致癌的分子机制的研究则处于起步阶段,许多问题有待于深入研究和探讨,如石棉致癌与其它癌基因和抑癌基因(那些尚未发现或未明确作用的基因)的关系、各种癌基因激活和抑癌基因失活的协同关系、石棉相关肿瘤与一般肿瘤中癌基因表达的异同等。间皮瘤的长潜伏期说明癌变过程中涉及多基因位点的改变。要在100多个癌基因或抑癌基因中找出那些在石棉致癌中发挥作用的基因,阐明石棉致癌发生发展的分子机制,尚需许多艰巨的工作,但这毕竟为致癌机制的研究开辟了一条道路,为揭示石棉致癌的机制带来希望。

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