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职业性肿瘤都有哪些如何防治

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(―)引言 在工作环境中长期接触致癌因素,经过较长的潜伏期而患某种特定肿瘤,称职业 性肿瘤(occupational tumor)或职业癌(occupational cancer)。能引起职业性肿瘤的 因素,称职业性致癌因素(occupational carcinogen)。职业性致癌因素可包括化学的、物理的和生物的。 确定的齐乐娱乐名单中职业 肿瘤有8种:①联苯胺所致膀胱癌;②石棉所致肺癌、间皮瘤;③苯所致白血病; ④氯甲醚所致肺癌;⑤砷所致肺癌、皮肤癌;⑥氯乙烯所致肝血管肉瘤;⑦焦炉逸散 物所致肺癌;⑧铬酸盐制造业所致肺癌。 (二)职业性致癌因素作用特征 1. 潜伏期动物实验和对人类巳知致癌物的研究表明,在首次接触致癌物到肿 瘤发生有一个明显的间隔期,称为潜伏期(latency)。有证据表明,肿瘤是从DNA 一个碱基对发生突变的非正常细胞引发的,但最终是否发展或何时发展成为肿瘤,受 一系列因素影响,如细胞损伤的修复能力,肿瘤发生的内、外源促进因子以及免疫系 统的有效性等。因此,不同的致癌因素有不同的潜伏期。对人类,潜伏期最短为4? 6年,如放射线致白血病,而最长可达40年以上,如石棉诱发间皮瘤。但大多数职 业肿瘤的潜伏期较长,为12?25年。尽管如此,由于职业性接触程度较强,职业肿 瘤发病年龄比非职业性同类肿瘤提前,如芳香胺引起的泌尿系统癌症,发病年龄以 40?50岁多见,较非职业性的早10?15年。我国湖南某砷矿职工中肺癌发病年龄比 所在省居民小10?20岁。 2. 阈值问题大多数毒物的毒性作用存在阈值或阈剂量,即超过这个剂量时才 可引起健康损害,并以此作为制订安全接触剂量的依据。但是对职业性致癌物来说, 是否存在阈值尚有争论。主张致癌物无阈值的理由是,在一个单个细胞内的DNA改 变就可能启动肿瘤发生过程,那么这个细胞只要一次小剂量接触致癌物,甚至一个致 癌物分子就可能导致DNA改变,就会启动肿瘤发生,即所谓“一次击中”学说 (one hit theory)。按照这种观点,致癌物不存在安全接触剂量,人类不应该接触任何 致癌物。主张有阈值的理由是,即使单个致癌分子可能诱导细胞的基因改变,但这个 分子达到它的靶器官的可能性在小剂量时是很小的;这种致癌物还可与细胞其他的亲 核物质如蛋白或DNA的非关键部分作用而代谢;而且,细胞具有修复DNA损伤的 能力,机体的免疫系统又有杀伤癌变细胞的能力,如果癌变细胞被这些机制消灭,那 么小剂量接触的致癌概率将被降低;一次击中是指一次有效击中而言,即损伤超过了 其正常修复或杀伤能力,若虽有击中,但尚可修复,就可能存在“无作用水平”值。 此外,大多数致癌物的致癌过程中可有前期变化(增生、硬化等),肿瘤是“继发 产物”,因此,确定阈值就更有可能。目前主张有阈值者获较多支持,一些国家已 据此规定了 “尽可能低”的职业致癌物接触的“技术参考值”。但阈值问题并没有 解决。 3. 好发部位职业性肿瘤往往有比较固定的好发部位或范围,多在致癌因素作 用最强烈、最经常接触的部位发生。由于皮肤和肺是职业致癌物进入机体的主要途径 和直接作用的器官,故职业性肿瘤多见于皮肤和呼吸系统,并累及同一系统的邻近器 官,如致肺癌的致癌物可引发气管、咽喉、鼻腔或鼻窦的肿瘤。有些职业肿瘤亦可发 生在远隔部位,如皮肤接触芳香胺,导致膀胱癌。同一致癌物也可能引起不同部位的 肿瘤,如砷可诱发肺癌和皮肤癌。此外,还有少数致癌物可引起多种肿瘤发生,如电 离辐射可引起白血病、肺癌、皮肤癌、骨肉瘤等。 4. 病理类型职业性肿瘤往往由于致癌物不同而各具一定的病理类型,例如铀 矿工肺癌大部分为未分化小细胞癌,铬多致鳞癌,家具工所致鼻窦癌大部分为腺癌。 一般认为,强致癌物或高浓度致癌物暴露所致肺癌多为未分化小细胞癌,反之则多为 腺癌。但上述病理学特点不是绝对的,仅供与非职业性肿瘤作鉴别时参考。 (三)职业性致癌因素的识别与判定识别和判定职业性致癌因素主要通过以下三方面研究。 1.临床观察通过临床诊断和观察到的肿瘤,分析和探索其发生的环境因素,是识别和判定职业性致癌因素的重要方法。事实上,人类最早的职业癌就是通过临床 观察所发现。1775年,英国外科医生Pott在临床诊断阴囊癌的过程中,发现该病集 中在扫烟囱工人中,从而揭示出该肿瘤与扫烟囱工接触煤烟有关。1964年英国耳鼻 喉科医生Hadfield发现老年家具制作工中多发鼻窦癌,怀疑与职业有关。同样陆续 发现的接触煤焦油的工人易患皮肤癌,接触放射性物质人员多发肺癌、白血病,生产 品红染料的工人好发膀胱癌以及氯乙烯所致接触工人肝血管肉瘤等均来源于临床观 察。可见,临床病例观察和分析是识别职业癌的第一性线索。 2.实验研究用可疑致癌物作动物诱癌实验或体外试验,观察能否诱发与人类 相似的肿瘤或判定是否具有致突变或诱导染色体损伤的能力,进而推断其致癌性。目 前实验研究主要以动物实验和体外试验为主。 (1) 动物实验:设计良好的动物实验可获得可靠的实验结果,可用以判定某种物 质是否对被试动物具有致癌性。目前,已有标准化的动物诱癌实验研究程序,表 2-5-2为IARC对动物实验设计的基本要求。 当将动物致癌实验资料推导及人的时候,要考虑如下问题:①是否已证明对动物 致癌的该化学物质也能引起人类癌症。②引起动物致癌剂量是否对人也同样有效。如 果能满足这两点,表明动物实验结果与人类致癌有较好的相关性。但是也有例外,如 砷已在人类证明可致皮肤癌和肺癌,但动物实验未能成功。因此,用动物实验预测人 类致癌性要谨慎。此外,即使在动物和人的致癌性上有较强的相关性,但靶器官及发 癌部位在啮齿类动物和人可能是不同的,?如联苯胺可使大鼠、苍鼠及小鼠发生肝肿 瘤,但对人和狗则发生膀胱癌。 (2) 体外试验:是指用体外试验的方法,不需长期观察或随访就可检测某些化学 物质是否具有致突变或诱导染色体损伤的能力,从而推断其致癌性。这种试验的优点 是快速、花费少。用这类试验判断和识别致癌物的依据是:肿瘤的发生是由于DNA 的突变引起,故用短期试验检测该化学物是否具诱变性,如有致突变性则认为该化学 物有致癌的可能性。至于该化学物是否能致癌尚需进一步用动物实验加以证实。 较常用的体外试验有:Ames试验,可检测化学物质诱导基因突变;DNA修复 试验,可用来证明DNA暴露化学物时发生的损伤,包括检测DNA加合物;染色体 结构畸变分析,可检测化学物质对细胞染色体的损伤作用;姊妹染色单体互换试验, 用之判定化学物质对遗传物质的影响;哺乳类细胞恶性转化试验,用于判定加入培养基中的化学物质是否具有使培养的细胞向恶性转化的能力。 目前主张体外试验应选用一组而不是单独一种短期试验来测试化学物的致突变 性,原则上既要包括低等动物也要包括高等动物,既有体内实验也要有体外试验,既 用体细胞也要用生殖细胞。最常用的组合包括Ames试验、体外微核试验、体细胞染 色体畸变试验和生殖细胞染色体畸变试验等。 关于用短期试验结果预测化学物质对人的致癌性的价值,目前评价不一,和人及 动物实验之间的相关性也难以确定。这类试验和动物实验结果的一致性大约为60%, 其中Ames试验用得最多。短期试验中大量致DNA突变的物质,在动物实验中并不 显示致癌性,目前尚无法解释这些假阳性结果。 大多数研究者提出,对以前没有检测过的物质,在判定其致癌性时,如果短期试 验阳性,就应在动物实验和接触人群中进一步详细研究。当短期试验和动物实验均获 得阳性结果时,就可将该物质列为可疑致癌物。但是单一的短期试验的阳性结果不能 作为判断和识别致癌物的证据。 3.流行病学调查流行病学调查研究对于识别和判定某种因素对人的致癌性可 提供最有力的证据,因为研究的对象是人。虽然病例报告和描述性流行病学研究对致 癌性只能提供建议性的证据,但分析性流行病学研究可对致癌的因果关系得出结论, 即如果大量的队列研究或病例-对照研究产生阳性结果,可为识别和判定致癌物提供 有力证据。确定流行病学研究中阳性结果是否表明因果关系,要遵循下列判定标准: (1) 因果关系的强度:指接触组和对照组比较其相对危险的程度。相对危险度 (RR)越高,说明发病或死亡概率越大,该种接触所致的因果关系越容易建立。例 如,我国云南某锡矿井下矿工肺癌发病率达250. 19/10万,为非井下工人的13. 58倍,提示肺癌发生与井下作业有关。 此外,不要忽略通常在普通人群属罕见发生的肿瘤在某一职业人群中出现高发的 现象。例如生产氯乙烯单体的工人发生的肝血管肉瘤,接触石棉工人发生的间皮瘤 等,一旦发现病例,即提示与职业性致癌因素联系强度异常大,可为识别和判定职业 性致癌因素提供强有力证据。在实际调查中,要注意以工种,而不要以全厂工人为基 数进行统计分析,以免掩盖实际接触人群中的高发病率。 (2) 因果关系的一致性:指对某致癌因素引起的因果关系调查研究的广度,即在 不同的接触情况下,如不同厂矿接触同一物质或因素的人群,其发生肿瘤的结论是否 一致。这些结论的一致性越强,对识别和判定该致癌物的因果关系提供的证据越有 力。如一项关于砷接触致癌问题的调查,在1948?1975年期间先后调查了 13个工厂 和居民区,包括8个铜冶炼和生产三氧化二砷的工厂,3个含砷农药厂,一个应用含 砷农药现场和一批冶炼厂周围居民,调查中发现共同的因子是砷,并发现肺癌死亡率 都明显上升,从而说明砷是引起肺癌高发的致癌物。 (3) 接触水平-反应关系:如果接触可疑致癌因素的剂量或水平越高,癌症的发 病率也越高,提示存在接触水平-反应关系。例如上海市关于氯甲醚作业工人的肺癌 调查,发现肺癌发病随接触年限增加而增加,支持了氯甲醚致肺癌的病因推断。 (4) 生物学合理性:指该研究是建立在对所研究的物质产生危害作用的机制有 较充分的了解和判断的基础上,而非生物学谬误所得出的结论。例如:某铜冶炼厂 工人近十年肺癌发病率明显高于当地居民,调查得知,除车间空气中砷浓度较高 外,近十年来进厂工人文化水平也明显提高。在统计分析时,肺癌发病均与空气砷 浓度及文化水平呈正相关。显然,结论的合理性应是砷所致肺癌增加,而与文化水 平增加无关。 (5)时间依存性:指在时间上,作为原因的“接触”必须在作为结果的“效 应”之前。例如:某镍矿新开采时,从某地下铁矿调来一批老工人,仅在三年内 其肺癌发生率显著增高。那么,这些工人的肺癌高发是镍矿开采所致还是原铁矿 开采时的因素所致?显然,根据时间依?存性,这些工人肺癌高发与原铁矿开采时 的因素有关。 流行病学研究的局限性流行病学研究常因条件限制使其具有一定局限性,包括 流行病学调查时因人群的流动使失访率增加;暴露环境状况改变很难确定接触剂量; 对于所要研究的因素,因无单纯暴露的人群,因此很难选择合适的研究组和对照组; 没有单一暴露所研究因素的人群而使选择合适研究组及对照组困难;长潜伏期需要延 长随访,以及相对缺乏敏感的流行病学研究方法等。这些局限性常影响因果关系判定 的准确性,甚至产生错误的结论,故需要临床观察和动物实验的佐证。 根据流行病学研究和动物实验结果,职业致癌物可分为三类: (1) 确认的致癌物或生产过程:指在流行病学调查中已有明确证据表明对人有致 癌性的理化物质或生产过程。见表2-5-3。 (2) 可疑致癌物:有两种情况,一是动物实验证据充分,但人群流行病学调查资 料有限。二是动物致癌试验阳性,特别是与人类血缘相近的灵长类动物中致癌试验阳 性,对人致癌可能性很大,但缺少对人类致癌的流行病学证据。可疑致癌物是目前流 行病学研究的重点。 (3) 潜在致癌物:这类物质在动物实验中呈阳性结果,但在人群中尚无资料表明 对人有致癌性,如钴、锌、砸等。 (四)常见的职业性肿瘤 1.职业性呼吸道肿瘤在职业性肿瘤中,呼吸道肿瘤占高比例。目前已知致人 类呼吸道肿瘤的物质有:砷、石棉、煤焦油类物质、氯甲醚类、铬、镍、芥子气、异 丙油(isopropyl oils)、放射性物质等。吸烟已被证明是肺癌发生的最危险因素,吸 烟对职业性呼吸道肿瘤可有明显影响或相乘作用。如调查发现,吸烟者肺癌死亡的相对危险度为11,接触石棉的工人为5,而接触石棉同时吸烟者则为50以上。 (1) 砷:人群调査证明,职业性接触无机砷化合物可引起呼吸道肿瘤,特别是肺癌。 含砷有色金属冶炼,如铜冶炼工人因接触氧化砷,肺癌显著增高。我国湖南省开采和冶炼 砷的某雄黄矿的工人肺癌发病率高达234. 2/10万,比该省省会居民高出25.1倍,比所在 县居民高101. 8倍。调查已证明,接触砷的累积剂量与呼吸道肿瘤死亡率有明显的接触水平-反应关系。同时,砷化物暴露,包括饮高砷水还可致皮肤癌。 (2) 石棉:1934年首次报道石棉致肺癌,1955年被确认。在其后大量的调查研 究中,证明肺癌是威胁石棉工人健康的一种主要疾病,占石棉工人总死亡的20%。 从接触石棉至发病的潜伏期约为20年,并呈明显的接触水平-反应关系。石棉致癌作 用的强弱与石棉种类及纤维形态有关。此外,石棉还可致胸、腹膜间皮瘤。 (3) 铬:人群流行病学调查已证明,铬及其化合物,特别是六价铬可致呼吸道肿 瘤。从事铬酸盐生产的工人的肺癌发病率比一般人高,其肺癌死亡约占全部死亡的 20%?45% (—般人群仅为1%?2%);在全部癌症死亡中肺癌约占50%?80% (— 般人群为8%?12%);铬酸盐生产工人发生肺癌死亡的危险度比一般人高出3?30倍。铬铁合金生产也见类似情况,但电镀过程接触铬酸的工人则未见有此现象。 (4) 氯甲醚类:工业暴露有两种:双氯甲醚(bis-chloro-methy 1-ether)和氯甲 甲醚(chloro-methyl-methyl-ether),多用于生产离子交换树脂。二者对于呼吸道黏膜均有强烈刺激作用。已证明,氯甲醚类可致肺癌。上海的调查表明,氯甲醚类作业 工人的肺癌发病率为889. 68/10万,肺癌死亡率为533. 81/10万,显著高于非接触人群且呈剂量-反应关系。所引起的肺癌多为未分化小细胞型肺癌,恶性程度高。 (5) 其他:接触放射性物质、芥子气、异丙油、镍精炼、多环芳烃等,均可使呼 吸道肿瘤增多。 2.职业性皮肤癌是人类最早发现的职业肿瘤,约占人类皮肤癌的10%。职业 性皮肤癌与致癌物的关系,往往是最直接、最明显,经常发生在暴露部位和接触局 部。能引起皮肤癌的主要化学物质有煤焦油、沥青、蒽、木馏油、页岩油、杂酚油、 石蜡、氯丁二烯、砷化物等,煤焦油类物质所致接触工人的皮肤癌最多见。在煤焦油 类物质中,主要含致癌力最强的苯并(a)芘及少量致癌性较弱的其他多环芳烃。扫烟 囱工人的阴囊皮肤癌是最早发现的皮肤癌,是阴囊皮肤直接接触煤焦油类物质所引 起,可由乳头状瘤发展而成,并以扁平细胞角化癌较为常见。 页岩油、煤焦油、沥青、木馏油等在引起职业性皮肤癌前可出现癌前皮损,表现 为接触部位产生煤焦油黑变病、痤疮和乳头状瘤(或称“煤焦油软疣”),最常见于 面、颈、前臂和阴囊。其他前驱性皮损有皮肤炎症、红斑疹、指甲变形、白斑症、角 化过度和局部溃疡等。 接触无机砷化物可诱发皮肤癌,早期可见皮肤出现过度角化、色素沉着、溃疡形 成或Bowen病。这些变化可能属于癌前病变,进而发展成皮肤癌。湖南某砷矿 1976?1998年间共发现皮肤癌16例,占恶性肿瘤病例的8%,而肺癌并发皮肤癌者约占肺癌的四分之一。 长期接触X射线,又无适当防护的工作人员患皮肤癌增多,潜伏期为4?17年, 多见于手指。早期皮肤呈局灶性增厚,有较深的皱纹与擦损、局部萎缩、皮肤色素加深或减退、毛细血管扩张、指甲变脆、甲面成沟并凹陷,有时可出现溃疡,称为X 线皮炎。在皮炎的基础上,有时可出现癌变。但目前认为,电离辐射引起皮肤癌,其 剂量需高达30SV,在一般职业条件下,不常见。 3. 职业性膀胱癌职业性膀胱癌在职业肿瘤中占有相当地位,在膀胱癌死亡病 例中有20%可找出可疑致癌物的接触史。主要的致膀胱癌物质为芳香胺类。高危职 业有:生产萘胺、联苯胺和4-氨基联苯的化工行业;以萘胺、联苯胺为原料的染料、 橡胶添加剂、颜料等生产行业;使用芳香胺衍生物作为添加剂的电缆、电线行业等。 芳香胺所致膀胱癌发病率各国报道不一,最低3%,最高71%,几种不同芳香胺 致癌平均发病率为26. 2%。接触卩-萘胺者膀胱癌发生率比常人高61倍,接触联苯胺 者高19倍,cr萘胺者高16倍。根据我国某市职业肿瘤调查,职业性膀胱癌发病率为 1.31%,与国外比较明显偏低。要注意吸烟对芳香胺致膀胱癌有协同作用。 4. 其他职业肿瘤接触氯乙烯可引起肝血管肉瘤,多见于接触高浓度氯乙烯的 清釜工,潜伏期10?35年不等。接触高浓度苯可引起白血病,多数出现在接触苯后数年至20年,短者仅4?6个 月,长者可达40年,以急性粒细胞性白血病最常见,也可引起较罕见的红白血病。 值得注意的是,苯中毒白血病的发病通常继发于全血细胞减少或再生障碍性贫血之 后,我国报道的白血病病例,在发病前多出现血细胞减少或再生障碍性贫血。近年对 全血细胞降低的患者作骨髓检查发现,苯可引起一种周围血细胞减少的白血病,故由 苯中毒发展为白血病的实际病例可能更多些。 (五)职业肿瘤的预防原则 由于致职业肿瘤的因素比较清楚,可采取相应的措施加以预防,或将其危险度控 制在最低水平。 1.加强对职业性致癌因素的控制和管理对目前已知的职业性致癌因素采取有 效的控制和管理措施是降低职业肿瘤发病的重要手段。 (1) 改革工艺流程,加强卫生技术措施:包括加强原料选用,降低其中致癌物含 量,如石棉生产中,限制主要引起间皮瘤的青石棉的用量。在芳香胺生产中为了绕过 有明显致癌性的P-萘胺这一流程,可先将萘酚磺化,然后再胺化,还可使游离的联苯 胺或卩-萘胺先经重氮化作用,变成非致癌活性物质,这样,可使作业工人基本上不接 触致癌物。对于不能立即改变工艺流程或目前也无法代替的致癌物,工业部门需采取 严格综合措施,控制工人接触水平。 (2) 对致癌物采取严格管理措施:有些国家把致癌物分为两大类:一类为可避免接 触的,如(3?萘胺、亚硝胺等,应停止生产与使用;另一类在目前仍需使用的工业化学物, 如氯乙烯、羰基镇,则可根据现有资料,提出暂行技术标准严格控制接触水平。 另外,在制定安全使用措施时,根据致癌物级别,如“对动物和人均有致癌性”, 还是仅仅对动物有致癌性,予以区别对待。例如在美国,对含有4-氨基联苯、联苯、 4-硝基联苯、p-萘胺、氯甲醚类的固体和液体混合物,因其对人有强致癌性,规定其 含量不得超过0.1%;对另一些致癌物,如二甲基亚硝胺、乙酰胺芴等,因仅对动物 有致癌性,故规定为1%。对新化学物质,应做致癌性筛试,提示有强致癌性者,应 停止生产和使用。? 2. 健全医学监护制度只有在下列情况下,对肿瘤高危人群的医学监护才有效: (1) 筛检方法易行且敏感。 (2) 可能检出肿瘤前期的异常改变或早期阶段的肿瘤。 (3) 具备有效的干预措施足以降低“早期”肿瘤的发生率和死亡率。这包括建立致 癌物管理登记制度和对环境中致癌物浓度进行经常性定期监测,准确估计人体接触水平。 迄今,除与职业因素无关的宫颈癌进行医学监护有明显防治效果外,在职业性肿 瘤中,仅尿沉渣脱落细胞涂片检查对早期诊断膀胱癌有意义。对其他职业癌,包括与 接触石棉有关的支气管癌,未能证明其死亡率能通过筛检或早期检出而下降。因此, 要加强医学监护工作效率和效能的研究。 3. 加强健康教育,提高自我防护能力原则与预防其他职业中毒相同,应特别 强调的是: (1) 处理致癌物时,应严防污染厂外环境。 (2) 工作服应集中清洗、去除污染,禁止穿回家。 (3) 许多致癌物与吸烟有协同作用,应在接触人群中开展戒烟教育。 (4) 增进职业健康促进教育,对于与工人行为方式密切相关的制约因素,如操作 规范、个人防护用品使用、卫生习惯以及接受健康筛检态度等,应侧重于职业健康促 进教育的“第二级预防”,达到自我保护、早期检测和早期处理的目的。 4. 建立致癌危险性预测制度致癌危险性预测,对加强预防为主、有效管理致 癌因素,并为制定法规提供依据,均具有重要意义。危险性预测,与流行病学调查和 动物实验密切相关。 在进行流行病学监护时,必须注意前面提到的流行病学调查的局限性,例如, “假阳性”、难以确立接触水平与反应关系、选组困难、因潜伏期长需要长期追踪观 察,以及缺乏敏感指标等。因此,在作出流行病学结论前必须充分考虑和仔细分析上述各种可能情况。 用动物实验作致癌性鉴定时,也要注意其局限性,在重视其阳性结果时,也要考 虑到因种属差异在动物实验中出现的阴性结果,如苯、砷等致癌物在动物实验中显阴 性。一些快速筛检致癌性的和有重要应用价值的体外试验方法,可作为进行动物实验 前的预筛。在流行病学监护和动物实验的密切配合下,危险度评定可提供重要的定性和定量信息。

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